Полит.ру знакомит читателей с книгами, вошедшими в длинный список претендентов на премию «Просветитель.Перевод» 2023 года. Премия уже в четвертый раз отмечает лучшие работы редакторов и переводчиков научно-популярной литературы на русский язык. Всего в длинный список вошли двадцать книг. Короткий список премии «Просветитель.Перевод» будет объявлен до конца сентября.
Издательство Corpus представляет книгу Уолтера Айзексона «Взломавшая код. Дженнифер Даудна, редактирование генома и будущее человечества» (перевод Заура Мамедьярова).
Биография Дженнифер Даудны, специалиста по биохимии и генетике, которая была одним из создателей технологии редактирования генома. Ее работа показывает, что ключ к инновациям — это объединение интереса к фундаментальной науке с практической деятельностью по созданию инструментов, которые находят применение в нашей жизни.
Уолтер Айзексон, автор ставших бестселлерами биографий Стива Джобса, Альберта Эйнштейна, Леонардо да Винчи и многих других, рассказывает, как Дженнифер Даудна и другие ученые начали революционный процесс, который позволит нам еще эффективнее бороться с болезнями, побеждать вирусы и растить более здоровое потомство. Инструмент для редактирования генома, разработанный Даудной и ее коллегами, CRISPR, уже применяется при лечении серповидноклеточной анемии, рака и слепоты. В 2020 году Даудна со своими командами начала изучать, как CRISPR могут выявлять и уничтожать коронавирус. В том же году Даудна и ее соавтор Эммануэль Шарпантье получили Нобелевскую премию по химии.
Предлагаем прочитать главу, в которой описываются методы лечения разных болезней при помощи CRISRP-Cas9.
Методы лечения
Серповидноклеточная анемия
В июле 2019 года врач из нэшвиллской больницы ввел иглу большого шприца в руку 34-летней афроамериканки из маленького города в центральной части штата Миссисипи и сделал ей инъекцию стволовых клеток, которые были выделены из взятой у нее крови и отредактированы с помощью системы CRISRP-Cas9. Теперь их возвращали в организм, пытаясь вылечить женщину от серповидноклеточной анемии, которая с младенчества вызывала у нее сильнейшие боли. Так Виктория Грей, мать четырех детей, стала первым в США человеком, для лечения которого был использован инструмент редактирования генома на базе CRISPR. Клинические испытания проводила компания CRISPR Therapeutics, основанная Эмманюэль Шарпантье. После инъекции у Грей резко участилось сердцебиение, и некоторое время ей было сложно дышать. «В тот момент мне стало немного страшно и тяжело, — сказала она журналисту NPR Робу Стейну, который получил разрешение следить за ее лечением. — Потом я заплакала. Но это были слезы счастья».
Сегодня внимание к CRISPR во многом объясняется потенциалом системы к внесению в клетки человека наследуемых изменений или к редактированию зародышевой линии. Такие изменения передаются в клетки всех будущих потомков человека и могут в будущем преобразить человеческий род. Редактированию подвергаются гаметы эмбрионов на ранних этапах развития. Именно так CRISPR в 2018 году применили к близнецам из Китая, и этой темы, требующей отдельного обсуждения, я коснусь позже. В этой главе я сосредоточусь на способах применения CRISPR, которые (по крайней мере, до поры до времени) будут наиболее широко распространены и привлекательны: на таких случаях, как лечение Виктории Грей, когда CRISPR используется для редактирования лишь некоторых клеток тела, не передающих свои гены в следующее поколение (такие клетки называются соматическими). Изменения в генах соматических клеток не наследуются. Для этого можно брать клетки у пациента и затем редактировать и возвращать их в организм (ex vivo), а можно помещать инструмент редактирования на базе CRISPR в организм пациента (in vivo).
Серповидноклеточная анемия — один из самых подходящих случаев для редактирования генома ex vivo, поскольку при этом заболевании поражаются клетки крови, которые можно легко забрать из организма и вернуть обратно. Болезнь вызывается мутацией единственной буквы из более чем трех миллиардов спаренных оснований в ДНК человека, в результате которой возникает аномалия в белке гемоглобине. Нормальный гемоглобин формирует круглые и гладкие кровяные тельца, способные легко проходить по сосудам и переносить кислород из легких к остальным частям тела. Но аномальный гемоглобин формирует длинные волокна, которые искажают красные кровяные тельца, отчего они слипаются и изгибаются в форме серпа. Кислород не поступает в ткани и легкие, что вызывает сильные боли. В большинстве случаев больной умирает, не доживая до пятидесяти лет. Серповидноклеточной анемией страдают более четырех миллионов человек во всем мире, причем около 80 % из них живет в Африке и около 90 тысяч — жители США, в основном афроамериканцы.
Простота генетической ошибки и серьезность синдрома делает его прекрасным кандидатом на лечение путем редактирования генома. Работая с Викторией Грей, врачи выделили стволовые клетки из ее собственной крови и отредактировали их, применив CRISPR, чтобы активировать ген, который обычно работает в клетках крови только в период эмбрионального развития. Такой эмбриональный гемоглобин нормален, поэтому, если генетическая модификация оказывается действенной, у пациентов начинает вырабатываться собственная хорошая кровь.
Через несколько месяцев после введения отредактированных клеток Грей приехала в нэшвиллскую больницу, чтобы узнать, помогает ли лечение. Она была настроена оптимистически. После получения отредактированных клеток ей ни разу не понадобилось переливание крови и приступы боли ее тоже не мучили. Медсестра ввела иглу и наполнила кровью несколько пробирок. Грей нервничала, ожидая результатов. В конце концов врач пришел сообщить ей новости. «Мне очень понравились результаты ваших сегодняшних анализов, — сказал он. — По ним видно, что у вас начал вырабатываться эмбриональный гемоглобин, и это замечательно». Ее кровь теперь примерно наполовину состояла из эмбрионального гемоглобина со здоровыми клетками.
В июне 2020 года Грей получила еще более радостную новость: судя по всему, улучшение длительное. По истечении девяти месяцев она не испытала ни одного приступа боли из-за серповидноклеточной анемии и ни разу не нуждалась в переливании крови. Анализы показали, что 81 % клеток ее костного мозга производили нормальный эмбриональный гемоглобин, а значит, изменения в генах сохранились.
«Школьные и университетские выпускные, свадьбы, внуки — я думала, что ничего этого не увижу, — сказала она, узнав о результатах. — Теперь я смогу помочь своим дочерям выбрать свадебные платья». Это была важнейшая веха: очевидно, система CRISPR вылечила генетическую болезнь человека. Находясь в Берлине, Шарпантье слушала запись прочувствованного интервью, которое Грей дала корреспонденту NPR. «Слушая ее, я радостно осознавала, — говорит она, — что дитя, которое я помогла создать, редактирование на базе CRISPR, избавило ее от страданий».
Доступность
Подобные способы применения CRISPR, вероятно, помогут спасать жизни. Но они, несомненно, стоят немалых денег. На лечение единственного пациента может уходить миллион долларов, а то и больше, по крайней мере на первых порах. В связи с этим применение CRISPR на благо людям может обанкротить систему здравоохранения.
Даудна занялась этой проблемой после беседы с группой американских сенаторов, состоявшейся в декабре 2018 года. Встреча в Капитолии прошла через несколько недель после объявления о том, что в Китае родились «CRISPR-близнецы» с наследуемыми изменениями генома, и Даудна ожидала, что там будет обсуждаться эта громкая новость. Сначала так и было. Однако, к ее удивлению, участники дискуссии очень быстро переключились с опасностей наследуемого редактирования генома на потенциал применения редактирования генома для лечения болезней.
Даудна сообщила сенаторам, что на базе CRISPR совсем скоро будет разработана терапия серповидноклеточной анемии, и собравшиеся оживились, но сразу же забросали ее вопросами о стоимости такого лечения. «От серповидноклеточной анемии в США страдает 100 тысяч человек, — отметил один сенатор. — Разве мы можем позволить себе тратить по миллиону долларов на пациента? Так у нас никаких денег не хватит».
Даудна решила, что обеспечить доступность терапии серповидноклеточной анемии должен ее Институт инновационной геномики. «Слушание в Сенате стало для меня поворотным моментом, — говорит она. — Я и раньше много думала о затратах, но не так пристально».
Вернувшись в Беркли, она провела серию встреч, на которых обсуждала с членами своей команды, как сделать обеспечение широкого доступа к терапии серповидноклеточной анемии новой главной задачей их миссии.
Ориентируясь на государственно-частное партнерство, благодаря которому доступной стала вакцина от полиомиелита, Даудна связалась с Фондом Билла и Мелинды Гейтс и Национальными институтами здоровья, недавно объявившими о заключении партнерства в рамках инициативы «Вылечим серповидноклеточную анемию» и выделении финансирования в объеме 200 миллионов долларов. Основная научная цель инициативы состоит в том, чтобы найти способ редактировать серповидноклеточную мутацию в организме пациента, не производя забор костного мозга. Для этого можно ввести в кровь пациента молекулу, осуществляющую редактирование генома, заранее снабдив ее адресным маркером, который направит ее прямо к клеткам костного мозга. Самое сложное — найти подходящий механизм доставки такой молекулы, например задействовав вирусоподобную частицу, которая не спровоцирует иммунный ответ организма.
Если инициатива обернется успехом, масса людей сможет исцелиться от страшной болезни, а здравоохранение станет более справедливым. От серповидноклеточной анемии в мире в основном страдают африканцы и афроамериканцы. Медицинское обслуживание этих групп населения традиционно оставляет желать лучшего. Хотя генетическая причина серповидноклеточной анемии была установлена раньше, чем причина любого подобного заболевания, новых методов лечения не появлялось. Так, на борьбу с кистозным фиброзом, от которого страдают по большей части белые американцы и европейцы, выделяется в восемь раз больше средств от государства, благотворительных организаций и фондов. Предполагается, что, имея большое будущее, редактирование генома преобразит медицину. Опасность в том, что в результате усилится разрыв между богатыми и бедными в сфере здравоохранения. Цель запущенной Даудной инициативы по обеспечению доступности терапии серповидноклеточной анемии состоит в том, чтобы этого избежать.
Рак
Помимо лечения заболеваний крови, таких как серповидноклеточная анемия, CRISPR применяется для борьбы с раком. Пионером в этой области выступает Китай, который на два-три года опережает США в разработке методик лечения и проведении клинических испытаний их эффективности.
Первым терапию получил страдающий от рака легких пациент из Чэнду, 14 миллионного города в провинции Сычуань на западе Китая. В октябре 2016 года команда врачей забрала из крови пациента некоторое количество Т-лимфоцитов, или белых кровяных телец, которые помогают организму бороться с болезнями и поддерживать иммунитет. Далее врачи применили систему CRISPR-Cas9, чтобы отключить ген, который производит белок PD-1, останавливающий иммунный ответ клетки. Иногда раковые клетки активируют PD-1, защищая себя от иммунной системы. При использовании CRISPR для редактирования гена Т-лимфоциты пациента начинают с большей эффективностью убивать раковые клетки. За год Китай провел семь клинических испытаний с применением этой техники.
«Думаю, это станет поводом к биомедицинской дуэли Китая и США, напоминающей космическую гонку прошлого», — сказал Карл Джун, авторитетный исследователь рака из Пенсильванского университета, который в то время никак не мог получить от властей одобрение на проведение подобного клинического исследования. В конце концов он и его коллеги запустили исследование и сообщили о предварительных результатах в 2020 году. Их метод, примененный для лечения трех пациентов, страдающих от рака на поздних стадиях, был сложнее китайского. Они выключили ген PD-1 и также внедрили в Т-лимфоциты ген, который брал на прицел опухоли пациентов.
Хотя пациенты не излечились от рака, испытания показали, что техника безопасна. Даудна в соавторстве с одним из своих постдоков опубликовала в журнале Science статью, в которой объяснила результаты, полученные исследователями из Пенсильванского университета. «До сих пор оставалось неизвестным, готов ли организм человека принимать Т-лимфоциты, отредактированные с помощью системы CRISPR-Cas9 и возвращенные на место, — написали они. — Данные говорят о важном прорыве в сфере терапевтического применения редактирования генома».
CRISPR также используется в качестве средства обнаружения, чтобы определять, от какого именно вида рака страдает пациент. Компания Mammoth Biosciences, основанная Даудной и двумя ее студентами, создает на базе CRISPR диагностические инструменты, которые применяются к опухолям, чтобы быстро и легко выявлять ДНК-последовательности, сопряженные с разными видами рака. После этого для каждого пациента можно разрабатывать прецизионную терапию.
Слепота
Третья сфера применения редактирования генома на базе CRISPR, которую разрабатывали в 2020 году, связана с лечением одной из форм врожденной слепоты. В этом случае процедура проводилась in vivo — в организме пациента, — поскольку клетки глаза невозможно забрать и впоследствии возвратить на место, в отличие от клеток крови и костного мозга. Клинические испытания проводились в партнерстве с компанией Editas Medicine, основанной Чжаном и его коллегами.
Цель состояла в том, чтобы вылечить наследственный амавроз Лебера, частую причину детской слепоты. У страдающих этой болезнью пациентов наблюдается мутация гена, критически важного для выживания светочувствительных клеток глаза. В результате возникает дефицит важнейшего белка и свет, попадающий на клетки, не преобразуется в нервные сигналы.
Впервые разработанную терапию применили в марте 2020 года, прямо перед закрытием большинства больниц из-за коронавируса, в Институте глазных болезней Кейси в Портленде (штат Орегон). В ходе четырехчасовой процедуры врачи с помощью крошечной трубки толщиной с волос ввели три капли жидкости, содержащей CRISPR-Cas9, в расположенный прямо за сетчаткой глаза пациента слой, где находятся светочувствительные клетки. Для транспортировки CRISPR-Cas9 в нужные клетки использовался модифицированный вирус. Если редактирование пройдет по плану, корректировка будет перманентной, поскольку клетки глаза, в отличие от клеток крови, не делятся, а их число не пополняется.
На подходе
Разрабатываются и более смелые способы применения редактирования генома на базе CRISPR, которые могут сделать нас менее уязвимыми перед лицом пандемий, рака, болезни Альцгеймера и других заболеваний. Например, ген P53 кодирует белок, который подавляет рост раковых опухолей. Он помогает организму реагировать на повреждение ДНК и не позволяет раковым клеткам делиться. Как правило, люди имеют одну копию этого гена*, поэтому, если с ним что-то случается, у них развивается рак. В организме слонов двадцать экземпляров этого гена, и раком они не болеют почти никогда. В настоящее время ученые ищут способы добавить в геном человека еще один ген P53. Ген APOE4 подобным образом повышает риск разрушительной болезни Альцгеймера. Исследователи ищут способы преобразовывать этот ген в безопасную форму.
Другой ген, PCSK9, кодирует фермент, который запускает образование липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), или «плохого» холестерина. У некоторых людей в этом гене наблюдается мутация, которая приводит к поддержанию такого холестерина на очень низком уровне, что на 88 % снижает риск коронарной болезни сердца. Прежде чем Хэ Цзянькуй решил отредактировать ген рецепторов ВИЧ в созданных им CRISPR-младенцах, он изучал способы применять CRISPR для редактирования зародышевой линии в гене PCSK9 у эмбрионов, чтобы производить «дизайнерских детей», имеющих гораздо меньший риск сердечных заболеваний.
В начале 2020 года шло более двух десятков клинических испытаний различных способов применения CRISPR-Cas9. Среди них — потенциальные методики лечения ангиоэдемы (наследственного заболевания, вызывающего сильные отеки), острого миелоидного лейкоза, чрезвычайно высокого уровня холестерина и мужского облысения.
Однако в марте того года большинство исследовательских лабораторий было временно закрыто из-за пандемии коронавируса. Исключение было сделано лишь для тех из них, где ученые искали способы борьбы с вирусом. Многие исследователи CRISPR, и в первую очередь Даудна, переключили внимание на разработку инструментов для выявления и лечения болезни, причем некоторые применили техники, которые освоили при изучении того, как у бактерий появился иммунитет для защиты от новых вирусов.
* Один ген на геном означает, что на один набор хромосом приходится один ген P53. Но в каждой клетке нашего тела два набора хромосом, один мы унаследовали от мамы, другой — от папы. В клетках слонов тоже два набора хромосом, но в каждом наборе по двадцать генов P53. — Прим. научного редактора.
Ранее в рубрике «Медленное чтение» были представлены следующие книги, вошедшие в длинный список премии «Просветитель.Перевод»:
Питер Годфри-Смит. Метазоа: Зарождение разума в животном мире / Пер. с англ.: Галина Бородина; научные редакторы Анна Винкельман, Михаил Никитин; редактор Андрей Захаров. М.: Альпина нон-фикшн, 2023.
Сиддхартха Мукерджи. Ген. Очень личная история / Пер. с англ.: Ольга Волкова, Ксения Сайфулина; редактор Ольга Волкова. М.: CORPUS, 2023.
Сара Мэннинг Пескин. В молекуле от безумия: Истории о том, как ломается мозг / Пер. с англ.: Анастасия Смирнова; научный редактор Ольга Ивашкина, редактор Екатерина Иванкевич. М.: Альпина Паблишер, 2023.
Марта Нуссбаум. Политические эмоции: Почему любовь важна для справедливости / Пер. с англ.: Софья Порфирьева; научный редактор Дмитрий Турко, редактор серии Арсений Куманьков. М.: Новое литературное обозрение, 2023.
Роланд Паульсен. А вдруг?.. Тревога: как она управляет нами, а мы — ею / Пер. со швед.: Елена Тепляшина; научный редактор Полина Цыганкова, редактор Алексей Андреев. М.: Лайвбук, 2023.
Герлинде Пауэр-Штудер, Дж. Дэвид Веллеман. Конрад Морген: Совесть нацистского судьи / Пер. с англ.: Юрий Чижов; научный редактор Дмитрий Гурин, редактор Наталья Нарциссова. М.: Альпина нон-фикшн, 2023.
Анил Сет. Быть собой: Новая теория сознания / Пер. с англ.: Мария Десятова; научный редактор Ольга Ивашкина, редактор Наталья Нарциссова. М.: Альпина нон-фикшн, 2023.
Николас Старгардт. Мобилизованная нация: Германия 1939–1945 / пер. с англ.: Александр Колин; научный редактор Антон Захаров, редактор Анна Захарова. М.: КоЛибри, Азбука-Аттикус, 2023.
Янь Чуннянь. Тысячелетие императорской керамики / пер. с кит.: Ольга Фитуни, Дмитрий Худяков, Виктор Степаненко, Мария Сухорукова, Анастасия Коршунова; научный редактор Вера Белозерова, главный редактор Александра Матвеева, ответственный редактор Делгир Лиджиева. М.: ООО «Международная издательская компания "Шанс"», 2022.
Робин Джордж Эндрюс. Супервулканы. Неожиданная правда о самых загадочных геологических образованиях Вселенной / пер. с англ.: Валентин Фролов; ответственный редактор Анна Захарова, редактор Олег Бочарников. М.: КоЛибри, Азбука-Аттикус, 2023.
Дэвид Энтони. Лошадь, колесо и язык: Как наездники бронзового века из евразийских степей сформировали современный мир / пер. с англ.: Андрей Фоменко; научный редактор Антон Рябов, литературный редактор Константин Залесский. М.: Изд. дом Высшей школы экономики, 2023.