Полит.ру знакомит читателей с книгами, вошедшими в длинный список претендентов на премию «Просветитель» 2022 года. Всего на конкурс было прислано 220 научно-популярных изданий, из которых отборочный комитет был вынужден выбрать только 16 книг. Короткий список премии «Просветитель» будет объявлен в октябре 2022 года. Лауреатов книжных премий «Просветитель» и «Просветитель.Перевод», а также победителя в новой номинации «ПолитПросвет» наградят 22 декабря, в годовщину смерти основателя премий Дмитрия Борисовича Зимина.
Издательство «Альпина нон-фикшн» представлено книгой биолога Марии Кондратовой «Невидимый страж. Как иммунитет защищает нас от внешних и внутренних угроз».
Многим людям, приступавшим к изучению иммунологии, эта наука показалась запутанной и скучной, но только не автору этой книги — молекулярному биологу Марии Кондратовой, которая берется показать, что на самом деле эта область знаний увлекательна и непредсказуема, как хорошее полицейское кино: с погонями, взрывами и поиском преступников. Используя образы и метафоры самого динамичного жанра, но не жертвуя при этом научной точностью, автор превращает рассказ о защитных силах нашего организма в захватывающий экшен. Из книги Марии Кондратовой читатель узнает о том, как устроен иммунитет и почему он может быть не только защитником, но и опасным врагом, разрушающим организм, познакомится с передовыми медицинскими технологиями (лекарствами и вакцинами), с помощью которых современная наука борется с ковидом, раком, СПИДом и другими опасными заболеваниями.
Предлагаем прочитать фрагмент книги.
Темная сторона иммунитета
Хорошие парни полны благих намерений.
Просто иногда они заводят их в ад.
Айзек Кларк
В золотой век детективов и полицейского кино характеры и цели персонажей не допускали двоякого толкования. Преступники творили зло, полицейские и государство стояли на страже справедливости и добра. Но начиная со второй половины XX века продавать зрителю истории с такой сюжетной канвой становилось всё сложнее, ведь разрыв между вымыслом и реальностью с каждым годом увеличивался. В невыдуманном мире копы брали взятки, покрывали преступников, пытали свидетелей и сами нарушали закон. Ни зрители, ни творцы не могли бесконечно игнорировать «темную сторону» правосудия. Эти и многие другие проблемы, назревшие в обществе, сильно изменили жанр полицейского кино, трансформируя его в сложные и неоднозначные истории, где не так уж просто определить правых и виноватых, а полицейский порой выглядит не лучше преступника.
Похожий экзистенциальный кризис произошел и в иммунологии, когда исследователи и врачи обнаружили, что защитные силы нашего организма способны при определенных условиях обернуться против него. Речь идет о таких явлениях, как аллергии и аутоиммунные реакции, при которых иммунные клетки атакуют здоровые клетки организма, приводя к большим разрушениям. В некоторых случаях «взбесившийся» иммунитет способен довести организм даже до смерти. Не слишком ли дорого платим мы за свою защиту? Почему у одних людей иммунная система принимает «темную сторону силы», а у других — нет? Можно ли предотвратить подобный переход?
Мы уже говорили о двойном отборе лимфоцитов и механизмах, препятствующих появлению аутореактивных иммунных клеток, которые распознают собственные белки организма (аутоантигены) как чужеродные молекулы. Откуда же в таком случае берутся все эти аутоиммунные заболевания? Тут против нас начинает работать теория вероятности. «Проверка качества» в биологических системах поставлена очень хорошо, она гораздо внимательнее к ошибкам, чем любая из контролирующих систем, придуманных человеком. Но один раз из, может быть, сотни тысяч и эта биологическая проверка может «упустить из вида» неправильную Т- или В-клетку. Так что определенное (но очень небольшое!) количество аутоиммунных антител есть в организме каждого человека. К счастью, как мы уже не раз убеждались, в иммунной системе существует несколько уровней защиты от самоповреждения, и отбор лимфоцитов — это лишь один, хотя и самый важный из них. Регуляторные Т-клетки, цитокиновая система сдержек и противовесов в норме держат этих потенциальных вредителей под контролем, и мы даже не подозреваем об их присутствии в нашем организме. Но иногда что-то ломается, и в нем начинается настоящая гражданская война: брат на брата, свои против своих…
Аутоиммунные заболевания можно разделить на две группы: органоспецифические и системные. При органоспецифических болезнях поражаются отдельные органы или ткани. Например, при ревматоидном артрите — суставы, а при сахарном диабете первого типа — островки Лангерганса в поджелудочной железе. Системные аутоиммунные заболевания характеризуются поражением многих органов и тканей. К таким болезням относится, например, системная красная волчанка, которую так любил доктор Хаус.
Важную роль в развитии целого ряда аутоиммунных заболеваний играет головной мозг. Нет не в том смысле, что «все болезни от нервов» и «настройтесь на позитив». Дело в том, что эта самая важная и одновременно самая чувствительная часть человеческого тела имеет несколько дополнительных систем защиты от физических, химических и биологических повреждений. Одна из них — гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Это своего рода фильтр между кровеносной системой и центральной нервной системой, который есть у всех позвоночных. В крови могут оказаться токсины, вирусы, бактерии, да все что угодно… Не велика беда, если они немного повредят внутренние органы, ведь у большинства из них имеется хороший запас прочности. Однако если поврежденным окажется главный управляющий орган — мозг, то организму точно несдобровать. И речь здесь идет о самых базовых функциях: способности двигаться, есть, пить, дышать в конце концов…
Кстати, первое доказательство существования ГЭБ было получено в 1885 году уже знакомым нам Паулем Эрлихом, который обнаружил, что введенный в кровеносное русло крысы краситель распространился по всем органам и тканям, кроме мозга. И действительно, из крови в мозг могут поступать лишь некоторые жизненно необходимые вещества, например глюкоза, все остальные через барьер не проходят. Однако у такой качественной защиты есть побочный эффект: наличие ГЭБ затрудняет лечение многих заболеваний центральной нервной системы, так как он не пропускает целый ряд лекарственных препаратов. Именно поэтому, в частности, большинство злокачественных опухолей головного мозга практически не поддаются химиотерапии.
В контексте интересующей нас темы важно, что ГЭБ в норме также не пропускает в мозг циркулирующие в крови лимфоциты. В результате некоторые белки, характерные именно для мозговой ткани, оказываются «мало знакомы» иммунной системе организма. Если же вдруг происходит сбой, работа ГЭБ на какое-то время нарушается и иммунные клетки получают доступ к нервной ткани, может произойти их активация или, как еще говорят, иммунизация белками мозга — так, как если бы они были чужеродными. Конечно, это будет не полноценная иммунная реакция отторжения, какие бывают, например, при трансплантации. Но и частичная активация ложно ориентированной иммунной системы способна доставить организму множество неприятностей. Именно по этой схеме развиваются такие аутоиммунные заболевания, как рассеянный склероз и диабет первого типа. Ну, со склерозом понятно, в данном случае объектом атаки служит сама нервная ткань, а точнее, миелиновые оболочки нервных клеток. Но какая связь может существовать между нарушением ГЭБ в мозге и уровнем сахара в крови?
Попробуем разобраться.
Дело в том, что и на поверхности нейронов, и на поверхности бета-клеток, производящих инсулин, в большом количестве присутствует белок N-CAM. Он необходим для роста и взаимодействия нейронов, а также клеток поджелудочной железы: разные задачи для одного белка — обычное дело в организме. И вот иммунизированные в мозге иммунные клетки начинают атаковать бета-клетки и, к сожалению, как правило, уничтожают их подчистую.
В этой главе более чем в какой-либо другой каждая фраза должна начинаться с осторожных оговорок: кажется, возможно, не исключено. Нет ни малейших сомнений в том, что причиной развития каждого случая аутоиммунного заболевания становится множество факторов наследственности и внешней среды, и все модели и описания, которыми мы на данный момент располагаем, заведомо неполны и порождают новые вопросы. Например, почему при видимом сходстве путей активации аутоиммунного ответа при диабете и рассеянном склерозе в первом случае не поражается нервная ткань? Совершенно непонятно. Почему одни органы более подвержены аутоиммунным атакам, чем другие? Мы только начали распутывать этот клубок клеточных и молекулярных противоречий, и самые запутанные узлы еще ожидают исследователей, способных поставить правильные вопросы.
Если в рассеянном склерозе и диабете первого типа виноваты главным образом Т-клетки, то в развитии таких заболеваний, как ревматоидный артрит и системная красная волчанка, основная роль, по-видимому, принадлежит аутоантителам, которые производятся В-клетками. Эти антитела уже много лет используются в качестве биомаркеров в диагностике ревматоидного артрита. Однако их нельзя считать лишь «немыми свидетелями» заболевания, поскольку они вносят вклад в его развитие и даже называются артритогенными. Как все происходит, пока не совсем ясно, но установлена корреляция темпов развития болезни с уровнем таких антител в крови. Антитела (как правило, класса IgM) к собственным иммуноглобулинам класса IgG называют ревматоидным фактором (РФ).
Если аутоиммунные заболевания (за исключением диабета) встречаются все-таки достаточно редко и известны большинству людей главным образом понаслышке, то об аллергиях этого не скажешь. Многим знакома аллергия на собачью или кошачью шерсть, на косметику, а с началом весеннего цветения сотни тысяч людей не мыслят свою жизнь без регулярного приема противоаллергических препаратов.
Причиной всех этих напастей является вещество гистамин, большинство же противоаллергенных препаратов относятся к группе антигистаминных и блокируют сигнал этой молекулы. Гистамин — молекула маленькая (это даже не белок, а модифицированная аминокислота гистидин), но очень активная. Рецепторы к гистамину есть на поверхности самых разных клеток и тканей, поэтому он может запускать сложные системные реакции воспаления: вызывает спазм гладких мышц (включая мышцы бронхов), расширение капилляров и понижение артериального давления; застой крови в капиллярах и увеличение проницаемости их стенок; отек окружающих тканей и сгущение крови. Гистамин стимулирует надпочечники, что ведет к выделению адреналина, сужению артериол и учащению сердечных сокращений. Также он становится причиной усиления секреции желудочного сока.
Локально в малых дозах гистамин — полезный регулятор воспаления, а значит, и иммунного ответа. Так, повышение проницаемости стенок капилляров облегчает миграцию лейкоцитов к месту повреждения, а в месте отека избыток жидкости позволяет разбавить токсины, выделяемые разрушающимися тканями и инфекционными агентами. Проблемы у организма начинаются, когда гистамин выделяется не вовремя и в избытке. Тогда вместо нормальной воспалительной реакции развивается патологическая аллергическая реакция, которая в крайней форме (отек Квинке) способна привести даже к смерти человека.
Главными производителями гистамина в организме являются клетки врожденного иммунитета — базофилы и тучные клетки. Именно они (особенно тучные клетки) играют центральную роль в развитии аллергических реакций. Вещества, которые вызывают аллергический ответ, называются аллергенами. По сути своей это антигены — чужеродные белки, но такие, которые в норме иммунный ответ вызывать не должны. Как же так, спросите вы, разве не любой чужеродный белок просто по определению должен вызывать иммунный ответ? И да, и нет.
Давайте вновь вспомним, как устроено человеческое тело. Очень-очень упрощая, можно сказать, что в нем есть внутренности (клетки, ткани и органы, которые в норме никогда не соприкасаются с окружающей средой) и есть поверхность тела, находящаяся в контакте с внешним миром.
И это не только кожа (первое, что приходит в голову), но еще и покровная ткань дыхательных путей и пищеварительной системы. Любой чужеродный антиген, оказавшийся во внутренностях, в норме немедленно запускает иммунную реакцию. А вот с покровными тканями дело обстоит несколько сложнее. Быть границей между «своим» и «чужим» — их естественное предназначение, поэтому находящиеся здесь иммунные клетки постоянно встречаются с чужеродными молекулами. В конце концов, вся наша пища — это один сплошной «антиген», и пусть большая часть чужеродных белков в желудке расщепляется до безобидных пептидов, оставшихся более чем достаточно, чтобы устроить нам качественный цитокиновый шторм.
К счастью, этого не происходит. В норме кожа, а также слизистые дыхательных путей и пищеварительной системы являются зонами иммунологической толерантности. Активность иммунных клеток здесь приглушена, и иммунная система «сквозь пальцы» смотрит на чужеродные белки. Поэтому большинство из нас едят, что хотят, с удовольствием нюхают цветы, гладят кошек и собак и даже не задумываются о том количестве опасностей, которые хранят в себе маленькие радости этого мира.
Однако у некоторых людей — аллергиков — иммунологическая толерантность одной или нескольких покровных тканей оказывается неполной, и тогда их организм выдает бурную воспалительную реакцию на совершенно безобидные антигены вроде цветочной пыльцы или определенных продуктов питания. Однако иммунный ответ при аллергиях достаточно сильно отличается от уже известных нам сценариев. Здесь действует особый механизм активации иммунных клеток.
Выше была описана общая схема регуляции гуморального ответа: наивная В-клетка встречает чужеродный антиген, обладающий сродством к ее BCR, и запускает производство антител — сначала М-, а потом G-типа. Немного уточним эту схему. Вслед за иммуноглобулином М на ранней стадии иммунного ответа синтезируется еще и небольшое количество иммуноглобулина Е, способного активировать уже знакомые нам тучные клетки и базофилы и запускать умеренную воспалительную реакцию. Однако у аллергиков при встрече с аллергеном равновесие между антителами М и Е оказывается нарушенным. По причинам, которые нам до сих пор непонятны, при первой встрече с аллергеном организм аллергика производит мало иммуноглобулинов М и очень много Е. В результате нормальный иммунный ответ не развивается (одного иммуноглобулина Е для этого недостаточно), зато происходит повышение чувствительности к данному антигену — сенсибилизация организма. Как при прививке, только в данном случае действует другой механизм.
На поверхности тучных клеток присутствует особая форма Fc-рецепторов, способных связывать именно иммуноглобулины Е, — FcE-рецепторы. Это «химерные рецепторы», распознающие антиген к этому иммуноглобулину (в случае аллергии — аллерген). А поскольку IgЕ у аллергиков синтезируется необычно много, множество тучных клеток оказывается настроено на узнавание аллергена. В результате у человека, столкнувшегося с аллергеном второй и последующие разы, происходит настоящий «гистаминовый взрыв». Множество иммунных клеток одновременно высвобождают гранулы с активным веществом, и несчастный получает весь «букет» аллергических признаков: раздражение кожи, слезотечение, одышку и другие в зависимости от типа аллергии и индивидуальной чувствительности.
До недавнего времени больных аллергиями лечили симптоматически, используя уже упоминавшиеся антигистаминные препараты. Они давали временное облегчение, но не выздоровление. В последние годы все большую популярность приобретает метод аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ), который многим аллергикам (к сожалению, не всем) позволяет полностью избавиться от недуга. Суть этого метода состоит в том, что организм получает своеобразные «уроки иммунологической толерантности» и постепенно привыкает к аллергену. Рассмотрим, например, сезонную аллергию на пыльцу. Девять месяцев в году в воздухе ее нет, а потом вдруг одновременно зацветает сразу множество растений. В этом заключается основная проблема. Наш организм в принципе чувствителен к резким перепадам факторов внешней среды, а уж организм аллергика — особенно. Следуя методике АСИТ, пациенту в межсезонье предъявляют пыльцу, начав с самых низких концентраций и медленно повышая дозу. Постепенно организм привыкает к антигену, вырабатывая к нему толерантность. Примерно так в древности правители, боявшиеся отравлений, вырабатывали у себя устойчивость к ядам.
Хотя аллерген-специфическая иммунотерапия помогает не всем, это важный шаг вперед, потому что даже легкие аллергии способны дать начало более серьезным заболеваниям. Так, у детей с чувствительностью к кошачьему аллергену высок риск развития астмы, а это уже не просто проблема, но серьезная болезнь.
Астма — хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, при котором эффект гистамина проявляется преимущественно в бронхах, суживая их просветы и затрудняя дыхание. Во время приступа астмы человек ощущает удушье, ему не хватает воздуха, дыхание становится свистящим. Стараясь делать глубокие вдохи, он стимулирует работу легких, что приводит к одышке. Мускулатура бронхов сокращается, в них развивается локальное воспаление слизистой и скапливается большое количество вязкой мокроты. В результате раздражаются кашлевые рецепторы дыхательных путей и возникает кашель. Больной чувствует тяжесть в груди, потому что воздух не может выйти из легких. Приступ астмы — очень опасное состояние! В настоящее время эту болезнь можно лишь держать под контролем с помощью ингаляторов с противовоспалительными препаратами, но невозможно вылечить. Остается надеяться на то, что раннее применение АСИТ поможет предотвратить развитие астмы хотя бы у части людей, предрасположенных к аллергическим реакциям.
Основной недостаток АСИТ в настоящее время связан с тем, что все лекарства для этой терапии представляют собой экстракты из природных аллергенов и вызывают большое количество побочных эффектов. Следующим этапом, по-видимому, станет разработка полностью синтетических вакцин. В этом направлении уже делаются первые шаги. Так, фармацевтическая компания Circassia, созданная на базе Оксфордского университета, уже несколько лет ведет разработку синтетической полипептидной вакцины для лечения аллергии на кошек.
Надо сказать, что аллергия — не единственный пример гиперчувствительности иммунитета, известный на сегодняшний день. В научной литературе описаны и другие, гораздо более редкие ее варианты. И, кстати, иммуноглобулин Е вырабатывается только у млекопитающих, поэтому все другие позвоночные (рыбы, амфибии, рептилии, птицы) свободны от такой напасти, как аллергия… Грусть-печаль и полное отсутствие эволюционной справедливости, я считаю!
Ранее в рубрике «Медленное чтение» были представлены следующие книги, вошедшие в длинной список премии «Просветитель»:
Елена Белова. Автостопом по мозгу. Когда вся вселенная у тебя в голове. — М.: Бомбора, 2022.
Олег Будницкий. Другая Россия. Исследования по истории русской эмиграции. — М.: Новое литературное обозрение, 2021.
Андрей Десницкий. Библия. Что было «на самом деле»? (Танах / Ветхий Завет). — М.: Альпина нон-фикшн, 2022.
Андрей Журавлёв. Похождения видов. Вампироноги, паукохвосты и другие переходные формы в эволюции животных. — М.: Альпина нон-фикшн, 2022.
Наталья Конрадова. Археология русского интернета. Телепатия, телемосты и другие техноутопии холодной войны. — М.: CORPUS, 2022.
Михаил Майзульс. Воображаемый враг. Иноверцы в средневековой иконографии. — М.: Альпина нон-фикшн, 2022.
Александр Марков, Елена Наймарк. Эволюция человека. В 3 кн. Кн. 3. Кости, гены и культура. — М: CORPUS, 2022.
Галина Ульянова. Купчихи, дворянки, магнатки. Женщины-предпринимательницы в России XIX века. — М.: Новое литературное обозрение, 2021.
Ольга Филатова. Облачно, возможны косатки. — М.: Альпина нон-фикшн, 2022.
Михаил Фоминых. Пять литров красного. Что необходимо знать о крови, ее болезнях и лечении. — М.: Альпина Паблишер, 2022.