В последнем номере Nature Communications опубликована работа, проливающая свет на некоторые механизмы развития болезни Паркинсона и предлагающая возможный путь лечения.
Болезнь Паркинсона – нейродегенеративное заболевание, развивающееся преимущественно в пожилом возрасте. Среди людей старше 60 лет болеет примерно 1% людей, старше 85 – 2,5-4%. В первую очередь, у заболевших возникают проблемы с движением, затем расстройства вегетативной нервной системы и психики. Без лечения человек утрачивает самостоятельность примерно через 10 лет. Принципиального лечения нет, можно только немного замедлить нарастание симптомов. В связи со старением населения в развитых странах поиски лекарства делаются все более актуальной проблемой.
На клеточном уровне болезнь обусловлена гибелью нейронов экстрапирамидальной системы. Эта система одна из самых старых в головном мозге, она управляет движением. Для управления движением система должна посылать сигналы к периферическим двигательным нейронам, находящимся далеко от головного мозга. Экстрапирамидальная система состоит, в основном, из нейронов, для которых основным нейромедиатором служит дофамин. Уровень дофамина при развитии заболевания резко падает. При этом синтетический предшественник дофамина L-DOPA с некоторым (небольшим) успехом используется в качестве лекарства против болезни Паркинсона.
О причинах болезни до сих пор ведутся дискуссии. Тот факт, что в 15% случаев у человека, заболевшего болезнью Паркинсона, есть заболевшие родственники, указывает на то, что наследственность играет определенную роль. Мутации в определенных генах с большой вероятностью вызывают болезнь Паркинсона. Один из таких генов кодирует белок LRRK2 (Leucine-rich repeat kinase 2 также известный под названием дардарин – от баскского слова «дардара», означающего дрожание). Одна мутации в этом гене ответственна за 2% случаев болезни Паркинсона у белого американского населения, за 20% у евреев-ашкенази и за 40% у североафриканских берберов.
Эта мутация вызывает развитие болезни Паркинсона по доминантному типу, то есть достаточно мутации всего в одной копии гена. Если бы была необходима мутация в обеих копиях, это бы значило, что белок с мутацией не может выполнять своей функции. А в нашем случае, скорее всего, это значит, что у белка с мутацией появляются неожиданные новые (или избыточные) функции. Любопытно, что в другом исследовании выяснилось, что мутации в этом гене связаны также с болезнью Крона – хроническим воспалительным заболеванием желудочно-кишечного тракта. Вероятно, это свидетельствует о наличии общих механизмов у этих заболеваний. По всей видимости, у этих двух болезней при внешней несхожести симптомов есть что-то общее в механизме.
Белок LRRK2 состоит из нескольких частей (доменов), выполняющих разные, в первую очередь, регуляторные функции. Было показано, что избыточная активность этого фермента приводит к укорочению нейронов и уменьшает разветвленность их структуры в культуре, а выключение – наоборот, к увеличению длины и разветвленности.
Авторы работы выдвинули предположение, что активность LRRK2 оказывает влияние на внутриклеточный транспорт. Дело в том, что в связи со своей некомпактной формой нейроны особенно сильно зависят от эффективности внутриклеточного транспорта. Внутриклеточный транспорт обычно происходит вдоль микротрубочек – белковых молекул, образующих скелет эукариотической клетки. Из-за нарушений работы транспорта молекулы, необходимые, например, для ремонта прохудившейся стенки аксона, не успевают вовремя попасть в нужное место и нейрон разрушается.
Для того, чтобы транспорт вдоль микротрубочек происходил достаточно эффективно, белки, из которых микротрубочки состоят, должны быть химически модифицированы – ацилированы. В норме это динамический процесс, ацильные группы могут присоединяться и отсоединяться. Оказалось, что мутантные формы LRRK2 связываются с микротрубочками сами и препятствуют ацетилированию. Оказалось, что это новое, губительное для клеток, равновесие можно сдвинуть.
Например, ингибирование деацетилаз приводило к тому, что аномальные комплексы микротрубочек и мутантных форм переставали образовываться. К похожим результатам приводили другие методы увеличения степени ацетилирования. После этого были произведены эксперименты с дрозофилами, носителями аналогичных мутаций. Оказалось, что ингибитор деацетилирования восстановил в их нейронах транспорт, а ранее нарушенные двигательные функции были восстановлены.
Нет уверенности, что аналогичный механизм лежит в основе всех случаев болезни Паркинсона, но, возможно, другие белки, мутации в генах которых связаны с болезнью, нарушают внутриклеточный транспорт как-нибудь иначе. Это покажут дальнейшие исследования. Гипотеза внутриклеточного транспорта до появления этой работы была довольно спекулятивной, а теперь получила важное экспериментальное подтверждение. Кроме того, найден перспективный кандидат на роль лекарства более эффективного, чем все нынешние.
