Новое лекарство для борьбы с болезнью Альцгеймера предложила группа ученых из Йельского университета. Результаты их исследования опубликованы в журнале PLOS Biology.
Болезнь Альцгеймера – нейродегенеративное заболевание, поражающее, как правило, людей старшего возраста. Когнитивные способности заболевших постепенно снижаются вплоть до полной утраты речи и способности к самообслуживанию. Учитывая постепенное старение населения, болезнь рискует превратиться в серьезную социально-экономическую проблему. В 2006 году насчитывалось 26,6 миллионов больных людей, к 2050, по прогнозу, их будет вчетверо больше – болеть будет один человек из каждых 85. Прогноз неблагоприятен: средняя продолжительность жизни после постановки диагноза составляет в среднем 7 лет, меньше 3% живут больше 14 лет.
Дело осложняется тем, что механизм развития болезни не вполне ясен, не ясны причины ухудшения когнитивных способностей и никаких принципиальных методов лечения нет.
При исследованиях головного мозга заболевших были замечены нерастворимые отложения бета-амилоида и тау-белка. Когда их обнаружили, было выдвинуто предположение, что именно эти отложения приводят к потере нейронов и ухудшению когнитивных способностей. Косвенно в пользу этой гипотезы свидетельствовало исследование больных синдромом Дауна. У таких людей две копии 21-й хромосомы, а именно на ней расположен ген, кодирующий белок, из которого потом образуется бета-амилоид. При этом у всех больных синдромом Дауна, доживших до 40 лет развивается заболевание, похожее на болезнь Альцгеймера. Есть и еще ряд косвенных улик. Однако использование вакцины, очищающей мозг от амилоидных бляшек, в том числе ранние испытания на людях, никак не повлияли на развитие деменции. Нет также четкой корреляции между накоплением бляшек и развитием симптомов. Обнаружить передаточные звенья механизма между отложениями нерастворимых белков и симптомами болезни тоже не удается.
Известно три гена, мутации в которых повышают риск развития болезни. Однако четкой корреляции снова нет, и исключительно генетическую модель построить не удается.
И тут на сцену выходит белок STEP (striatal-enriched protein tyrosine phosphatase). Это регуляторный белок, который умеет дефосфорилировать (чаще всего, это значит – делать неактивными) другие белки. Этот белок присутствует преимущественно в нейронах. Про него давно известно, что повышенные или пониженные его уровни связаны с различными заболеваниями. Повышенные уровни связаны с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона и шизофренией. Пониженные уровни – при ишемии мозга, алкогольной зависимости и других.
В работе той же группы ученых, опубликованной в 2010 году, было показано, что снижение уровня STEP генетическими методами у мышей предотвращало развитие мышиного аналога болезни Альцгеймера даже у животных, имевших к нему генетическую предрасположенность.
Генетически снизить уровень белка у человека на сегодняшний день затруднительно, хотя успехи генной терапии все-таки уже не за горами. Гораздо проще и дешевле выпить таблетку, содержащую химическое вещество – ингибитор STEP. Такой ингибитор не был известен заранее, но его можно было попытаться подобрать. Это сделали возможным достижения теоретической химии, за которые, в частности была присуждена Нобелевская премия 2013 года. Благодаря им теперь можно с помощью компьютера смоделировать взаимодействие молекулы белка и малых молекул – потенциальных ингибиторов, а уж потом проверять наиболее успешных кандидатов на культурах клеток и модельных организмах. Подходящим ингибитором оказалось вещество – производная бензола, в дальнейшем названное TC-2153. Это вещество эффективно и избирательно ингибировало STEP в культуре клеток и даже в экспериментах с мышами. При этом когнитивные способности мышей значительно улучшались.
Это довольно выдающийся результат, и достигнут он с неожиданной стороны: большинство современных разработок лекарства от болезни Альцгеймера сосредоточено на бета-амилоиде и тау-белке. В настоящее время авторы проводят эксперименты с более крупными животными, в том числе уже и с нечеловекообразными обезьянами.
