Ученые МГУ имени М. В. Ломоносова, Института биологии развития имени Н. К. Кольцова РАН, Федерального научно-клинического центра физико-химической медицины Федерального медико-биологического агентства, Национального медицинского исследовательского центра нейрохирургии имени академика Н. Н. Бурденко, Института проблем передачи информации имени А. А. Харкевича, Сколковского института науки и технологий, Института молекулярной биологии имени В. А. Энгельгардта РАН вместе с французскими и немецкими коллегами выяснили, как один из белков вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) способен повысить риск развития лимфом даже у пациентов на антиретровирусной терапии. Полученные данные помогут лучше понять механизмы онкогенеза у ВИЧ-инфицированных, что, несомненно, будет способствовать разработке методов терапии, а может быть, и предотвращения таких осложнений. Об исследовании рассказала пресс-служба Российского научного фонда.
При антиретровирусной терапии размножение вируса иммунодефицита человека блокируется, и организм функционирует практически нормально, но даже в таком случае у ВИЧ-инфицированных пациентов могут развиваться различные сопутствующие заболевания. Наиболее неожиданным стало повышение риска некоторых лимфом, причем тех, что происходят из В-лимфоцитов (отвечают за выработку антител), которые лишь в очень экзотичных и исключительных случаях поражаются ВИЧ.
Со временем ученые поняли, что дело в вирусных белках: доказано, что развитие подобных лимфом зависит от присутствия в организме одного из них — Tat. Он производится инфицированными клетками, которые остаются в теле пациента даже в случае проведения антиретровирусной терапии. Белок попадает в кровь, а из нее — в лимфоциты, где запускает цепь событий, оканчивающуюся опухолевой трансформацией клеток.
Обычно присутствие любого чужеродного агента меняет экспрессию (активность) генов в клетке, что может приводить к разнообразным последствиям. Для B-лимфоцитов известно только несколько генов, экспрессия которых изменяется под действием Tat-белка, и ученые постарались расширить их список.
«Современные методы полногеномного секвенирования позволяют анализировать изменения экспрессии всех генов сразу, и такие данные имеют огромное значение для понимания молекулярных механизмов развития патологических состояний. Для В-лимфоцитов такой анализ никем не проводился, и мы решили исправить ситуацию», — рассказывает руководитель проекта Евгений Шеваль, заведующий лабораторией ультраструктуры клеточного ядра отдела электронной микроскопии Научно-исследовательского института физико-химической биологии имени А. Н. Белозерского МГУ, профессор кафедры клеточной биологии и гистологии биологического факультета МГУ.
В работе авторы использовали полученные ими линии культивируемых В-лимфоцитов, в которых стабильно синтезировался Tat. Эти клетки, по сути, моделировали ситуацию, когда вирусный белок действует на них в течение длительного времени. Затем ученые проанализировали изменения в экспрессии генов, а также некоторые характеристики культуры. В результате исследователи обнаружили, что Tat-белок изменяет экспрессию сотен генов, среди которых много тех, что связаны с регуляцией размножения клеток. Также в лимфоцитах были активированы гены, которые вовлечены в различные противовирусные реакции, то есть клетки пытались нейтрализовать действие вирусного белка.
Анализ самих клеток показал, что никаких ярких изменений в их размножении нет. Это кажется логичным, если учитывать активацию противовирусных клеточных реакций, которые способны нейтрализовать эффекты вирусного белка. Однако в длительном эксперименте авторы всё же обнаружили небольшое влияние на размножение, а также накопление «поломок» хромосом.
«Полученные данные говорят, что изменения в экспрессии генов, вызываемые Tat-белком, приводят к слабым изменениям, но накапливаясь, они могут способствовать опухолевой трансформации В-лимфоцитов. В этой работе мы не смогли точно отделить эффекты самого белка от защитных клеточных реакций, но уже проводим эксперименты, которые позволят решить эту проблему», — подводит итог Евгений Шеваль.
Результаты работы, поддержанной грантом Российского научного фонда, опубликованы в журнале PeerJ.