Лаборатория трансплантационной иммунологии НМИЦ гематологии совместно с коллегами из США и Китая определила 3D-структуру коронавирусного Т-клеточного рецептора человека вместе с мишенью, прояснив механизм распознавания Т–лимфоцитами вируса SARS-CoV-2.
В своих более ранних работах руководитель управления биомедицинских технологий Григорий Ефимов и его коллеги определили фрагменты коронавируса (эпитопы), вызывающие Т-клеточный иммунный ответ у большинства людей. Конкретный набор фрагментов, на которые вирус расщепляется в клетках человека, определяется генетически: у одного человека Т-лимфоцитам показываются одни фрагменты, у другого — другие. Самый распространенный в европейской популяции вариант гена для демонстрации вирусных фрагментов Т-лимфоцитам — HLA–A*02:01. Почти 100 % людей с этим вариантом гена реагируют на эпитоп YLQ из спайк-белка коронавируса, поэтому иммунодоминантный YLQ был выбран в качестве мишени для получения 3D-структуры.
Проанализировав структуры рецепторов в комплексе с фрагментами коронавируса на ускорителе частиц Advanced Photon Source в Аргоннской национальной лаборатории (США), ученые нашли объяснения крайне высокой иммуногенности эпитопа YLQ.
Комплекс из Т-клеточного рецептора , молекулы YLQ из спайк-белка коронавируса, которую распознает этот рецептор, и белка, удерживающего YLQ. Daichao Wu et al./Nature Communications
Оказалось, что для распознавания YLQ Т–лимфоциты используют наиболее консервативную часть своего рецептора, которая представлена в геноме всех людей. Именно поэтому на фрагмент YLQ часто формируется иммунный ответ. Так наблюдаемая иммунодоминантность этого эпитопа получила научное объяснение.
Однако коронавирусу совершенно не выгодно узнавание иммунной системой человека, поэтому в прошлых штаммах вируса в фрагменте YLQ появилась мутация. Вирус меняется, чтобы уходить от иммунного ответа того, на ком он паразитирует. Структурный анализ показал, что с мутантным YLQ Т-клеточный рецептор не связывается из-за потери контакта с той самой консервативной областью. Это стало изящным молекулярным подтверждением того, что исследователи верно интерпретировали механизм распознавания этого вирусного фрагмента.
Изменения в Т-клеточном рецепторе и пептиде ГКГ после образования
комплекса. Daichao Wu et al./Nature Communications
Взаимодействие коронавируса и иммунитета человека остается актуальной темой исследований. Вирус эволюционирует в ответ на реакцию человеческого иммунитета на него. Т-лимфоциты человека тоже инициируют мутации в собственных рецепторах, чтобы адаптироваться к произошедшим в вирусе изменениям и лучше узнавать новые штаммы. Подстройка вируса и иммунной системы друг под друга продолжается уже 2 года, и чем лучше мы поймем принципы и динамику этих процессов, тем скорее разработаем вакцины нового поколения, менее чувствительные к мутациям вируса.
Исследование опубликовано в Nature Communications.