Международная группа ученых с участием сотрудников Московского физико-технического института объяснила механизм действия перспективных противораковых молекул. Полученные результаты помогут улучшить свойства этих молекул и сделать препараты на их основе безопасными для здоровых клеток. Работа опубликована в журнале Bioorganic & Medicinal Chemistry, кратко о ней сообщается в пресс-релизе МФТИ.
Многие противораковые лекарства разрушают не только опухоль, но и здоровые клетки. Поэтому важно понимать, как такие препараты работают и с чем взаимодействуют, чтобы предотвратить нежелательный эффект. Коллектив ученых изучил воздействие веществ класса тиенопиридинов на эмбрионы морских ежей и раковые клетки человека, а также с помощью молекулярного моделирования определил детали взаимодействия препарата с клеткой. В ряде работ было показано, что такие вещества способны подавлять рост раковых клеток, однако механизм этого процесса ранее не был изучен.
Одним из основных принципов действия химиотерапевтических препаратов является разрушение микротрубочек. Микротрубочки играют ключевую роль в митозе – процессе деления клеток – и состоят из двух форм белка тубулина. Такая двойная молекула – димер – имеет три сайта связывания (места взаимодействия с препаратом): колхициновый, таксоловый и винкаалкалоидный. «В работе мы определили, что исследуемые молекулы связываются именно с микротрубочками, а также с помощью молекулярного моделирования уточнили место связывания. На основе этих данных можно улучшить стабильность и селективность молекулы», – комментирует профессор МФТИ Александр Киселев.
Авторы статьи подтвердили в экспериментах на живом организме, что исследуемые вещества разрушают микротрубочки, то есть связываются с молекулами тубулина. С помощью молекулярного моделирования ученые определили, что молекулы взаимодействуют с колхициновым сайтом белка. Алгоритм включал поиск всех возможных пространственных положений веществ, определение наиболее энергетически выгодных из них, «стыковку» потенциальных противораковых молекул с тремя возможными сайтами связывания тубулина и отбор оптимальных вариантов. В результате оказалось, что молекулам, которые разрушают микротрубочки в эксперименте на живом организме, выгоднее всего связываться с колхициновым сайтом тубулина.
Ученые надеются, что полученные в этой статье данные позволят оптимизировать серию противораковых молекул класса тиенопиридинов для создания новых препаратов.
