Врачи из США объявили о планах внедрения метода генной терапии, целью которой будет значительное снижение риска сердечного приступа. Для этого человеку достаточно будет сделать всего одну инъекцию.
Пока авторы рассчитывают в ближайшие три года приступить к клиническим испытаниям своего метода на пациентах с редким генетическим заболеванием, которое делает их склонными к сердечным приступам в возрасте 30-40 лет. Если метод для них окажется безопасным и эффективным, врачи запросят разрешение применять его и для других пациентов с высоким риском инфаркта. «Мы полагаем, что терапия будет актуальна для любого взрослого, которому грозит сердечный приступ, – говорит руководитель исследовательского коллектива кардиолог и генетик из Гарвардской медицинской школы Секар Катиресан (Sekar Kathiresan). – Мы хотим, чтобы она предназначалась не только для людей, которым грозит сердечный приступ в молодом возрасте из-за генетического заболевания, но и для большого числа пациентов с риском инфракта».
Сейчас во многих странах сердечно-сосудистые заболевания стали самой частой причиной смерти. От них умирает примерно 18 миллионов человек в год, в 85 % случаев смерть наступает вследствие инфаркта или инсульта. Пациенты, которым грозит сердечный приступ, должны принимать целый ряд лекарств, таких как разжижители крови, снижающие холестерин статины и средства от высокого артериального давления. Большинство из них следует принимать ежедневно до конца жизни, но многие люди со временем прекращают прием лекарств.
Авторы новой методики надеются коренным образом изменить подход к ишемической болезни сердца и перейти от модели хронической помощи к одноразовой инъекции. Разработка метода ведется в Центре геномной медицины Массачусетской больницы общего профиля (Massachusetts general hospital) специально созданным стаптапом Verve Therapeutics, который получил от инвесторов 58,5 миллионов долларов.
Новый метод будет воздействовать не непосредственно на сердца, а на клетки печени, которые участвуют в выработке липопротеинов низкой плотности (тех самых, которые переносят в крови так называемый “плохой холестерин”, повышающий риск атеросклероза и таких его последствий как ишемическая болезнь, инфаркт и инсульт). Холестерин необходим организму для ряда задач, например, он участвует в построении клеточных мембран и синтезе витамина D. Поскольку холестерин не растворим в воде, его невозможно транспортировать по крови в чистом виде. Для переноса молекулы холестерина связываются с особыми транспортными белками, образуя липопротеины. Белок PCSK9, вырабатываемый в клетках печени, мешает удалять из организма именно липопротеины низкой плотности. На сегодняшний день уже применяются несколько лекарств, направленных на этот белок и снижающих уровень холестерина в крови.
Недавние исследования показали, что у некоторых людей имеются мутации, значительно снижающие производство в организме липопротеинов низкой плотности и, соответственно, уменьшающие риск атеросклероза и сердечной недостаточности. Например, примерно у 0,02 % афроамериканцев есть только одна работающая копия гена PCSK9 вместо обычных двух копий. «Эти люди здоровы и удивительно устойчивы к сердечным приступам» – говорит Секар Катиресан.
Ген PCSK9 и станет мишенью нового метода терапии. При помощи инструмента редактирования генома Crispr-Cas9 врачи надеются отключать этот ген в клетках печени. Если он перестанет работать в 30 % – 40 % клеток, риск сердечного приступа значительно снизится. Для доставки генетической конструкции и белка Cas9 используются липидные наносферы, сконструированные таким образом, чтобы они накапливались в печени. Для пациента лечение будет заключаться в одной внутривенной инъекции. Недавно мы рассказывали о сходном исследовании, в котором также принял участие Секар Катиресан , где снижение холестерина обеспечивалось мутацией в другом гене – ANGPTL3.
Генетик из Пенсильванского университата и главный научный консультант Verve Therapeutics Киран Мусунру (Kiran Musunru) применил редактирование генома для модификации гена PCSK9 у мышей и добился снижения уровня холестерина на 35-40%. Если последующие испытания на обезьянах тоже будут эффективны, ученые попытаются перейти к лечению людей.
Первые свидетельства такого успеха уже есть, правда, в этих экспериментах применялось другой метод редактирования генома и доставки терапевтической конструкции в клетки печени. В июле прошлого года Джеймс Уилсон (James Wilson) и его коллеги из Пенсильванского университета рассказали о результатах эксперимента на макаках-резус, в котором использовали для редактирования генома искусственно сконструированную молекулу мегануклеазы, а в качестве средства доставки – модифицированный аденоассоциированный вирус. Через четыре месяца у шести обезьян, участвовавших в эксперименте, до 64 % клеток печени несли в себе отключенный ген PCSK9. При максимальном количестве таких клеток содержание белка PCSK9 в крови обезьян упало на 84 %, а уровень холестерина, связанно с липопротеинами низкой плотности – на 60 %.
В первую очередь Секар Катиресан и его коллеги при помощи нового метода постараются помочь пациентам с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. У людей с этим генетическим заболеванием очень высокий уровень холестерина, причем он хуже подвержен коррекции при помощи обычных средств, таких как диета или прием статинов. В некоторых случаях им требует более высокая доза препаратов, снижающих холестерин, а иногда, при гомозиготной гиперхолестеринемии, когда патологическая мутация содержится в обеих копиях гена, даже приходится прибегать к регулярному аферезу липопротеинов низкой плотности (процедуре, напоминающей диализ) или даже требуется пересадка печени. Наиболее распространенной проблемой при семейной гиперхолестеринемии становится развитие ишемической болезни сердца в гораздо более молодом возрасте, чем обычно. Это приводит к стенокардии или инфаркту. Реже поражаются артерии головного мозга, что влечет краткие приступы слабости одной стороне тела или неспособности говорить, а в некоторых случаях возникает тяжелый инсульт.
Ученые ожидают, что клинические испытания их метод начнутся через три года. Безусловно, новую терапию сопровождают все те же традиционные опасения, которые связаны с любой попыткой редактирования генома в медицинских целях. Главная из них – неуверенность в том, что воздействию подвергнется только целевой ген. Если таблетки, имеющие серьезные побочные эффекты, пациент может просто прекратить принимать, то генная терапия практически необратима. «Проблема любой генной терапии заключается в том, что вы не можете прекратить лечение пациентов, – говорит профессор кардиологической фармакологии Шон Хардинг (Sian Harding) из Имперского колледжа Лондона. – Нам нужен холестерин для некоторых вещей, и если вы уменьшите его слишком сильно, это будет иметь разрушительные последствия для организма. Это проблема, если она не контролируема и необратима».
