Специалист по биологии митохондрий Вамси Мутха (Vamsi Mootha) из Гарвардской медицинской школы и его аспирант Иша Джайн (Isha Jain) с группой коллег предложили новый метод терапии митохондриальных болезней, основанный на помещении организма в среду с малым содержанием кислорода. Пока положительный эффект кислородного голодания продемонстрирован в экспериментах на животных.
Митохондрии – клеточные органы, занятые превращением поступающих питательных веществ в молекулы АТФ, которые служат универсальным запасом энергии для всех процессов в организме. В митохондриях имеется собственная ДНК с 37 генами, еще часть генов, определяющих работу митохондрий, перенеслись в ядерный геном. Ряд мутаций, происходящих в этих генах, приводит к появлению митохондриальных заболеваний. Обычно аномально работающие митохондрии производят свободные радикалы, которые повреждают клетку, нарушают течение ряда важных процессов и ускоряют старение клетки. При митохондриальных болезнях часто в клетках присутствуют митохондрии как с нормальным, так и с дефектным геномом (так называемая гетероплазмия), поэтому какое-то время нормальные митохондрии удовлетворяют потребности организма, но рано или поздно количество мутировавших митохондрий настолько возрастает, что они начинают влиять на организм.
Для митохондриальных болезней характерны миопатия, гипотония, низкая толерантность к физической нагрузки, нарушения сердечного ритма, атрофия зрительного нерва, нарушения перистальтики и работы желез внутренней секреции. Частота наследственных болезней, связанных с мутациями в митохондриальной ДНК составляет 1 на 5000 новорожденных. Лечение митохондриальных заболеваний на данный момент известно лишь симптоматическое. Сейчас активно обсуждается применение донорства митохондрий, которое позволит предотвратить появление этих болезней у новорожденных.
Вамси Мутха, Иша Джайн и их коллеги использовали популярный инструмент редактирования генома CRISPR, чтобы отключить 18 тысяч генов, связанных с деятельностью митохондрий и энергетическим обменом клетки. Исследователи хотели выяснить, в каких случаях клетки могут выжить при отравлении продуктами деятельности дефектных митохондрий. В итоге они обнаружили важную роль гена Гиппеля-Линдау (Von Hippel–Lindau, VHL), который кодирует белок, останавливающий клеточный ответ на гипоксию. При дезактивации гена VHL животные реагируют так, будто они живут в среде с низким содержанием кислорода.
В эксперименте на рыбках данио рерио с дефектными митохондриями отключение VHL, как обнаружили исследователи, продлило им жизнь почти вдвое. Затем были проведены опыты на мышах, у которых митохондриальный геном был изменен таким образом, чтобы имитировать человеческое митохондриальное заболевание, известное под названием синдром Лея. При данном синдроме нарушение энергетического обмена в организме приводит к появлению очагов некроза в стволе мозга и мозжечке и замещению погибших нервных клеток на нейроглию. У больных появляется слабость, тошнота, гипотония, тремор в конечностях, нарушения координации движений, атрофия зрительного нерва и другие признаки поражения нервной системы. Заболевание быстро прогрессирует. В течение пары лет после начала болезни наступает смерть от паралича дыхательного центра мозга. Чаще всего болезнь проявляется у детей до трех лет, но есть случаи заболевания подростков и взрослых.
Ученые поместили мышей с синдромом Лея в среду, где содержание кислорода соответствовало его уровню на вершине Монблана (4810 метров над уровнем моря). В этих условиях мыши с дефектными митохондриями жили более полугода, тогда как в контрольной группе продолжительность жизни составила около двух месяцев.
Механизм, который продлевает жизнь животных с митохондриальными болезнями в условиях кислородного голодания, пока не выяснен учеными. Они связывают обнаруженный эффект с тем, что при гипоксии митохондрии синтезируют меньше АТФ, а значит и меньше губительных для клетки свободных радикалов (в случае дефектных митохондрий). Возможно также, что при недостатке кислорода в митохондриях активизируются альтернативные пути синтеза АТФ.
Исследователи предупреждают, что при помощи людям с митохондриальными заболеваниями нужно будет тщательно соизмерять пользу и потенциальный вред от кислородного голодания. Непрерывная длительная гипоксия может вызывать рост опухолей. Поэтому на следующем этапе своей работы Мутха и его коллеги намерены исследовать на животных эффективность периодической гипоксии. Если она тоже будет облегчать состояние особей с дефектными митохондриями, то ее можно будет применить и для людей, например, помещая больного в гипоксическую камеру на ночь. В любом случае обнаруженное явление очень важно, так как на данный момент не существует эффективных способов лечения митохондриальных заболеваний.
О результатах исследования сообщается в журнале Science.
