Объединенная американо-португальская группа ученых опубликовала в журнале Genes & Immunity, принадлежащем издательству Nature, работу, в которой описываются несколько мутаций в гене CD247, повышающих вероятность заболеть системной красной волчанкой.
Системная красная волчанка – это аутоиммунное заболевание. Это очень «популярная» болезнь – все про нее слышали, но мало кто знает, в чем там дело. Например, в русской статье Википедии «Системная красная волчанка» самый (единственный) подробный раздел – это «Упоминания в популярной культуре».
На самом деле, даже не вполне понятно, откуда взялось название, и при чем тут волки. Самая распространенная версия заключается в том, что болезнь получила свое название за сходство с редкой тяжелой формой внелегочного туберкулеза – туберкулезом лица, называемым на латыни lupus vulgaris. При этой форме туберкулеза на лице появляются изъязвления (желающие могут посмотреть, как это выглядит), напоминавшие средневековым врачам волчьи укусы. Один из наиболее характерных и заметных окружающим симптомов СКВ – это сыпь на лице, расположенная также как и при соответствующей форме туберкулеза. Немудрено, что до изобретения антибиотиков и прогресса в вопросах доступности медицины, врачи встречались с запущенными формами туберкулеза гораздо чаще, чем с волчанкой.
Сыпь в форме «бабочки» на лице больного СКВ
Сейчас в Европе и среди белого населения Америки регистрируется 40-50 заболевших системной красной волчанкой на 100 000 человек, хотя некоторые оценки существенно отличаются. Чаще всего болеет темнокожее население Карибских островов – около 150 заболевших на 100 000. Еще 50-60 лет назад пятилетняя выживаемость при СКВ была совсем низкой, сейчас в развитых странах около 90% больных живет больше 10 лет после постановки диагноза, а многие вообще проживают жизнь нормальной длины.
СКВ – аутоиммунное заболевание. Иммунитет должен бдительно охранять организм от внешних и внутренних врагов, но при этом не трогать своих (ладно, трогать, но несильно) и не вызывать слишком сильных реакций, которые опаснее болезни. На самом деле, это сложная задача, требующая очень тонкой настройки, - точно отличать своих хороших и чужих безвредных (пыльцу, арахис и кошачью шерсть или, например, вещества, попадающие в организм при укусе комара) от чужих вредных (болезнетворные вирусы, бактерии и паразиты) и своих очень опасных (опухолевые клетки). На молекулярном уровне многие из этих вещей отличаются минимально.
«Сниженный» иммунитет может доставлять много мелких и крупных проблем, тяжелые формы иммунодефицита (СПИД, врожденный иммунодефицит) без дорогостоящего лечения довольно быстро приводят к смерти. Но все-таки современная медицина, как правило, может помочь и даже позволить сохранить приемлемый образ жизни. На другом конце этой шкалы – аутоиммунные заболевания и аллергические реакции. Аллергические реакции иногда развиваются быстро и непредсказуемо, и поэтому могут быть очень опасны.
Аутоиммунные заболевания редко протекают остро, но плохо поддаются лечению и могут заметно снижать качество жизни. Например, к ним относится сахарный диабет первого типа, дерматиты, многое другое и СКВ.
Центральную роль в деятельности иммунной системы играет главный комплекс гистосовместимости (MHC, major histocompatibility complex). Это белковый комплекс, присутствующий на поверхности клеток. Чтобы T-лимфоцит опознал антиген как фрагмент врага, он должен быть представлен, связанным с MHC белком на поверхности клетки. Например, другие клетки иммунной системы, макрофаги, могут фагоцитировать (проглотить) бактерию, переварить и представить на поверхности. После этого к борьбе с ней подключаются другие компоненты иммунной системы, в том числе, начинается выработка антител. На поверхности Т-лимфоцитов есть свой белковый комплекс, занимающийся взаимодействием с MHC и антигеном. В работе ему помогает рецептор SD3, также состоящий из нескольких белков.
Одна из составных частей CD3 рецептора носит название CD3ζ (ζ – греческая буква дзета) и кодируется геном CD247. Про CD3ζ было известно, что этот фрагмент слабо представлен или отсутствует на поверхности Т-лимфоцитов больных СКВ. В некоторых случаях он вообще оказался заменен рецептором, отвечающим за взаимодействие Т-клеток и антител, уже достигших цели (антитела, связываясь с антигенами, делают их гораздо более доступными для клеток иммунной системы). Фактически, такая замена делает T-клетки легче активируемыми. Значит, иммунитет будет срабатывать чаще, и вероятность ложных тревог может участиться.
Генетический компонент в развитии СКВ был известен и раньше, описаны случаи, когда болели несколько поколений семьи, не живущих вместе. На генетику, правда, сваливают не всю вину, находят причины и среди факторов окружающей среды. Но описаны некоторые гены и конкретные мутации, повышающие вероятность развития болезни.
Поскольку дефицит CD3ζ оказался связан с СКВ, авторы работы попытались найти мутации в кодирующем его гене у больных людей. Для этого они составили список однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) в этом гене у 8922 больных и 8077 здоровых людей.
Не все однонуклеотидные полиморфизмы одинаково вредны. Поскольку три нуклеотида кодируют одну аминокислоту, а основных аминокислот 22, почти все аминокислоты кодируются несколькими сочетаниями нуклеотидов. Поэтому замена в один нуклеотид в ДНК не всегда приводит к замене аминкислоты в белке. Когда аминокислота все-таки заменяется, она может оказаться замененной на аминокислоту с похожими свойствами, или может оказаться, что аминокислота вообще была не очень важна. Поэтому к изменениям фенотипа приводят, в основном, полиморфизмы, которые заменяют одну аминокислоту в важном месте (например, реакционном центре) белка на аминокислоту с непохожими физическими свойствами или заменяют триплет, кодирующий аминокислоту на стоп-кодон (в этом случае белок просто не синтезируется целиком).
Авторы обнаружили несколько SNP, связанных с заболеванием преимущественно в азиатской популяции. Кроме того, они обнаружили один гаплотип (набор близко расположенных полиморфизмов, передающихся вместе по наследству), связанный с болезнью.
В целом, их исследование подтверждает наличие у СКВ генетических причин.