Ученые из Массачусетского технологического института позаимствовали у сибирской язвы метод доставки лекарств против рака в клетки. О своем исследовании они рассказали в журнале ChemBioChem.
Некоторые раковые клетки, в особенности клетки некоторых видов рака молочной железы, имеют на поверхности рецепторы к эпидермальному фактору роста (epidermal growth factor, EGF). За открытие этого фактора роста в 1986 году Стэнли Коэн и Рита Леви-Монтальчини получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине. Рецептор к этому фактору роста находится на поверхности многих здоровых клеток. Когда рецептор нефункционален из-за мутации, у человека, как правило, проблемы с кожей, волосами и пищеварением.
Рассмотрим, как функционирует эта система. На поверхности клетки сидит рецептор, девица в темнице, коса на улице. Часть молекулы – внутри клетки, часть – снаружи. Какая-нибудь другая клетка секретирует молекулу эндотелиального фактора роста в межклеточное пространство, она попадает к рецептору и связывается с ним. При этом внутриклеточная часть диссоциирует и отправляется в свободное плавание по цитоплазме. Эта часть может попасть в ядро. В ядре она может связаться с определенной последовательностью ДНК и запустить синтез матричной РНК нужных генов. Так или похожим образом выглядят межклеточные диалоги на самые разные темы, только молекулы в них участвуют разные. Эпидермальный фактор роста отдает клеткам распоряжение расти и размножаться.
В раковой клетке может произойти мутация в области ДНК, регулирующей число рецепторов к EGF. От этого у клетки тут же появится преимущество – она сможет расти быстрее. Поэтому некоторые раковые опухоли действительно состоят из клеток, имеющих на поверхности рецепторы к EGF, хотя им и это не положено. Можно сделать молекулу – антитело, которое связывалось бы с рецептором к EGF, но не приводило бы к запуску дальнейших событий. Таким антителом является, например, герцептин – лекарство, известное под коммерческим названием «Транстузумаб», которое применяется против рака молочных желез и рака желудка. Некоторые другие лекарства против рака также представляют собой антитела, взаимодействующие с молекулами, находящимися на поверхности раковых клеток.
Беда в том, что факторов роста много, и не всех их рецепторы находятся на поверхности клетки, некоторые свободно плавают в цитоплазме. Есть и другие белки, активные внутри клетки, которые помогают раковым клеткам быстро размножаться. Антитела к ним тоже могли бы стать лекарствами. Но ростовые факторы легко проникают через цитоплазматический барьер, а антитела на это совсем не способны. Сами по себе не проникают в цитоплазму даже имитаторы антител – синтетические молекулы меньшего размера, не похожие по структуре на реальные антитела, но взаимодействующие с белками по такому же принципу. Именно эту проблему ученые научились решать, позаимствовав опыт у возбудителя сибирской язвы.
Бациллы сибирской язвы давно научились доставлять свои белки внутрь клеток. Для этого у них есть специальный токсин. Ученые обезвредили этот токсин, добавили к нему имитаторы антител, и вся эта конструкция оказалась способной попадать в клетки.
Токсин сибирской язвы состоит из трех основных компонентов. Первый – это так называемый защитный антиген. Он связывается с одним из рецепторов, присутствующих на поверхности почти всех человеческих клеток. Когда защитный антиген закрепится на поверхности, к нему присоединяются два других белка – отечный антиген и летальный антиген. При этом в клеточной мембране образуется пора, и двое последних пролезают внутрь и там вредят. Как правило, их действия приводят к смерти клетки. Но у них можно отрезать ту часть, которая отвечает за вред и даже заменить ее на антитела или имитаторы антител.
Такая конструкция у авторов работы смогла проникать в клетки. При испытаниях на раковых клетках она вызвала смертность, составляющую 20% от смертности клеток при лечении иматинибом. Этот результат объясняется тем, что молекула иматиниба – это не белок, она меньше размером, и, соответственно легче достичь более высокой его концентрации. Иматиниб, хоть и не является белком, взаимодействует с белком-мишенью в раковых клетках по тому же принципу, что и антитела. Но подбирать небелковые молекулы с такими свойствами труднее, чем белковые.
Надо понимать, что это только начало, и дальнейшие исследования позволят увеличить эффективность таких лекарств. В описанной работе же предлагается универсальный механизм, решение фундаментальной проблемы – как помочь белковой молекуле попасть в клетку. Это позволит разрабатывать не только лекарства против рака, но и, например, противовирусные препараты, потребность в которых очень сильна в сегодняшнем мире. Достаточно будет направить в клетки ингибиторы белков, участвующих в жизненном цикле вируса.
